科学家发现其他脊椎动物拥有存在微生物的健康大脑，这助长了一种仍具争议的观点的可能性，即“我们人类可能也是如此”。
细菌存在于我们的体内、体表以及周围环境中。上至云霄，下至深海热液喷口，近至耳口鼻肠的缝隙……它们几乎在地球的各个角落“繁衍生息”。但长期以来，科学家一直认为细菌无法在人脑中存活。他们觉得，强大的血-脑屏障会使大脑几近完美地免受外来物入侵。不过，健康的人脑真的不会有属于自己的微生物组吗？
在过去十年中，初步的研究呈现出了自相矛盾的证据。由于可以用来研究可能存在的微生物群落的样本（健康、未受污染的人脑组织）难以获得，这个看法一直存在争议。
2024年9月，刊发在《科学进展》（Science Advances）上的一项研究提供了迄今为止最有力的证据，证明了健康的脊椎动物（特别是鱼类）的大脑中确实存在微生物组。研究人员发现，鲑鱼和鳟鱼的大脑中存在细菌群落。许多微生物物种具有特殊的适应性，使其能在脑组织内存活并具有穿过血-脑屏障的能力。
未参与该项目的生理学家马修 · 奥尔姆（Matthew Olm）就职于科罗拉多大学博尔德分校，从事人类微生物组研究，他本能地怀疑“微生物群落能在大脑中生存”这一观点，但他发现这项新研究令人信服。“这是脊椎动物大脑中确实存在微生物组的确凿证据，”他说，“因此，认为人类大脑存在微生物组的想法并不奇怪。”
鱼类的生理学特征虽在多方面与人类相似，但也存在一些关键差异。不过，该校同样未参与该项目的、从事神经退行性疾病分子基础研究的克里斯托弗 · 林克 （Christopher Link）表示：“这确实让我们不得不重新权衡，这种现象是否也与哺乳动物以及我们人类有关。”
人类肠道微生物组通过脑-肠轴与大脑交流并维持免疫系统，在人体中发挥着关键作用。因此，认为“微生物可能在人类神经系统和生物学功能方面发挥更大作用”并非不着边际。
探寻微生物
多年来，艾琳 · 萨利纳斯（Irene Salinas）一直着迷于一个简单的生理事实：鼻子和大脑之间的距离非常近。这位就职于墨西哥大学的进化免疫学家主要研究鱼类的黏膜免疫系统，从而更好地理解人类相应系统（如肠道内壁和鼻腔）的工作原理。她知道，鼻子里充满了细菌，而且它们“非常非常接近”大脑——距离处理嗅觉的嗅球仅有几毫米之遥。萨利纳斯一直有一种直觉，就是细菌可能会从鼻子渗入嗅球。好奇了多年之后，她决定在自己最喜欢的模式生物——鱼类——身上来验证她的怀疑。
萨利纳斯及其课题组首先从鳟鱼和鲑鱼的嗅球中提取DNA，这些鱼有的捕获自野外，有的则系实验室饲养。他们计划在一个数据库中检索这些DNA 序列以识别任何微生物种类。
然而，这类样本很容易受到来自实验室或鱼身体其他部位的细菌的污染，这就是科学家一直难以有效研究这一课题的原因。如果他们确实在鱼的嗅球中发现了细菌DNA，他们将不得不去说服自己和其他研究人员，该DNA的确源自鱼脑。
出于周全考虑，萨利纳斯课题组还研究了鱼类全身的微生物组。他们在剩余的鱼脑组织、内脏以及血液中取样，甚至排除了鱼脑许多毛细血管中的血液，以确认他们发现的细菌都存在于大脑组织本身。
萨利纳斯说：“为确保万无一失，我们不得不反复做很多次实验。”该项目耗时五年，不过在初期就已经很明显——鱼脑并不缺乏微生物。
正如萨利纳斯所料，嗅球中确实存在一些细菌。但她惊讶地发现，大脑其他部位的细菌数量甚至更多。“我以为大脑其他部位不会有细菌，”她说，“但事实证明我的假设是错的。”鱼脑中存在的细菌如此之多，以至于在显微镜下只需几分钟就能找到细菌细胞。除此之外，课题组还证实了这些微生物在大脑中处于活跃状态，它们并未休眠或死亡。
奥尔姆对他们周密的研究方法印象深刻。他说：“萨利纳斯及其课题组从各种不同角度、用各种不同方法围绕同一个问题开展研究，最终得出了令人信服的数据，证明鲑鱼脑中确实存在活的微生物。”但如果真的有，它们是如何到达那里的呢？
攻克堡垒
长期以来，研究人员一直怀疑大脑中是否存在微生物组，因为包括鱼类在内的所有脊椎动物都有血-脑屏障。这些血管和周围的脑细胞被强化，充当着守门人的角色，只允许某些分子进出大脑，并阻止入侵者（尤其是细菌等较大的入侵者）进入。因此，萨利纳斯自然想知道她研究中的鱼脑是如何被微生物入侵的。
通过将鱼脑中的微生物 DNA 与从其他器官中收集到的微生物 DNA 进行对比，课题组发现了一组在鱼身体其他部位未出现过的微生物种群。萨利纳斯推测，它们可能在鱼脑发育早期、血-脑屏障完全形成之前就已然占据了鱼类的大脑。“发育早期，任何东西都可入内，可谓群雄混战。”她说。
但许多微生物种类也被发现遍布全身。她怀疑，鱼脑微生物群中的大多数细菌都源自鱼的血液和内脏，并不断渗入大脑。“在第一波‘殖民’浪潮之后，”她说，“你需要具备特定的特征才能获准进出。”
萨利纳斯已识别出让细菌成功穿过屏障的特征。有些细菌可以产生名为多胺的分子，它们能够打开和关闭屏障中的连接点（类似于屏障上允许分子通过的小门）。还有一些细菌则可以产生有助于其逃避身体免疫反应或与其他细菌竞争的分子。
萨利纳斯甚至捕捉到了一个正在行动的细菌。在显微镜下观察时，她捕捉到了一个细菌在血-脑屏障中被时间定格的图像。“我们真的当场抓住了它。”她说。
这些微生物可能并不是自由地生活在脑组织中，而是被免疫细胞包围。奥尔姆评价说“这将是这篇论文最无聊的解释”，并表示这可能意味着这些鱼已经适应了细菌居民的存在。
然而，如果这些细菌是自由生存的，它们可能会参与脑外的身体活动。萨利纳斯认为，这些微生物有可能积极调节生物的生理机能，就像人类肠道微生物组帮助调节消化系统和免疫系统一样。
萨利纳斯说，鱼当然不是人类，但也是可以用来进行合理比较的。她的研究表明，如果鱼脑中生活着微生物，那么我们人类的大脑中可能也有。
无法穿过？
细菌被发现存在于人类几乎所有器官系统中，但对许多科学家而言，大脑仍是难以逾越的界限。就职于都柏林城市大学、从事血-脑屏障研究的亚诺施 · 海勒（Janosch Heller，未参与该项目）表示，血-脑屏障历来被视为是“无法穿过的”。此外，大脑中的免疫细胞也会加班加点地诛灭任何潜在的有害入侵者。当在人类大脑中发现微生物时，它们通常与活跃性感染有关，或者通常与阿尔茨海默病等疾病导致的血-脑屏障受损有关。
生物学家最近探究了健康鲑科鱼类（包括图左的虹鳟鱼和图右的阿拉斯加帝王鲑）的大脑，发现它们是活微生物的栖息地
2013年，这一假设遇到了挑战。当时，研究艾滋病对神经系统的影响的科学家在健康人类和患者的大脑中都发现了细菌的遗传迹象。该发现首次表明，在没有疾病的情况下，人类也可能拥有大脑微生物组。
海勒指出：“十年前，没人会相信这个。”后续的研究（数量并不多）尚未得出明确结论。奥尔姆说：“微生物DNA几乎无处不在，因此很容易让人误以为微生物也真的存在于某些特定环境（如大脑）中。所以，要让我相信它真的存在，需要拿出大量证据。”
鱼类实验确实让他及其他研究人员相信，人类大脑微生物组的存在并非不可能。然而，要在不伤害健康人类的情况下证实这一点几乎是不可能的。为了构建一个有力的论证，林克建议在小鼠身上重复鱼类实验。萨利纳斯说：“这个方案应该能够很容易地适用于小鼠大脑的实验。”事实上，她的课题组已经着手研究。他们已经发现早期迹象，表明微生物存在于健康小鼠的嗅球中，并在较小程度上存在于整个大脑中。
“如果鱼类有微生物，人类或小鼠没有理由没有。”林克说。如果微生物已经适应到可以穿过鱼类的血-脑屏障并在鱼脑中存活，那么它们也可以在我们的体内做到这一点。他补充道：“虽然微生物在我们体内的数量不太可能与在鱼类体内的数量处于同一水平，但这并不意味着它们不存在。”
林克指出，即使数量很少，常驻微生物也能对我们的大脑代谢和免疫系统产生影响。如果它们真的存在，这将表明额外有一个我们之前不知道的神经调节层存在。我们已经知道了微生物会影响我们的神经系统：你的消化系统内蜿蜒曲折的肠道神经元能够感知肠道微生物所产生的代谢物，正因如此，此时此刻，你肠道中的微生物正通过脑-肠轴调节你的大脑活动。
“大脑中的细菌直接影响我们的生理机能”是一个很引人入胜但未经证实的观点。不过，得益于萨利纳斯等人的研究，越来越多的科学家开始接受“健康人类的大脑中也可能存在微生物”这一观点。
“为什么不（接受）呢？”海勒说，“我不会再因细菌出现在脑内而感到震惊了。”他指出，更有趣的问题是：“它们在脑内出现是事出有因，还是误打误撞？”
资料来源 Quanta Magazine